癌免疫療法の重篤な副作用を防ぐための新しいアプローチ

まれな自己免疫疾患に対処する子供であろうと、有望な新しい免疫療法を探している癌患者であろうと、より多くの人々が「サイトカインストーム」と呼ばれるしばしば致命的な形態の免疫系過剰反応について学んでいます。              

サイトカインストームについて長い間知っている臨床医や科学者は、サイトカインストームの誘発には多くの要因が関与している可能性があり、わずかな治療でサイトカインストームを遅らせることができることも知っています。 現在、シンシナティチルドレンズのチームは、免疫系の活性化T細胞から発せられるシグナルを妨害することにより、サイトカインストームを抑えることに初期段階で成功したと報告しています。 

詳細な調査結果は、21年2022月XNUMX日にScienceImmunologyに掲載されました。 この研究にはXNUMX人の筆頭著者がいます。マーガレット・マクダニエル、アーカンクシャ・ジャイン、アマンプリート・シン・チャウラ博士で、以前はすべてシンシナティ・チルドレンズでした。 対応する上級著者は、Chandrashekhar Pasare、DVM、PhD、教授、免疫生物学部門、およびシンシナティチルドレンズの炎症および耐性センターの共同ディレクターでした。

「この発見は重要です。なぜなら、マウスでは、このタイプのT細胞によるサイトカインストームに関与する全身性炎症経路を軽減できることを示したからです」とPasare氏は言います。 「私たちがマウスで使用したアプローチが人間にとっても安全で効果的であることを確認するには、さらに多くの作業が必要になります。 しかし今、私たちは追求すべき明確な目標を持っています。」

サイトカインストームとは何ですか？

サイトカインは、事実上すべての種類の細胞から分泌される小さなタンパク質です。 数十の既知のサイトカインが、一連の重要な正常な機能を実行します。 免疫系では、サイトカインは、T細胞や他の免疫細胞が侵入するウイルスやバクテリアを攻撃して一掃し、癌と闘うように導くのに役立ちます。

しかし、時には、サイトカインの「ストーム」は、戦闘でのT細胞の数が多すぎることに起因します。 その結果、過剰な炎症が起こり、健康な組織に極度の、さらには致命的な損傷を引き起こす可能性があります。

新しい研究は、分子レベルでのシグナル伝達プロセスに光を当てます。 チームは、体内の炎症を引き起こす少なくともXNUMXつの独立した経路が存在することを報告しています。 外部の侵入者に反応するための炎症のよく知られた確立された経路がありますが、この作品は「無菌」または非感染関連の免疫活動を駆動するあまり理解されていない経路を説明しています。

がん治療のための希望のニュース

近年の最もエキサイティングな癌治療の開発のXNUMXつは、チェックポイント阻害剤とキメラ抗原受容体T細胞療法（CAR-T）の開発です。 これらの治療法は、T細胞が以前は体の自然な防御を回避していた癌細胞を検出して破壊するのに役立ちます。

CAR-T技術に基づくいくつかの薬剤は、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、濾胞性リンパ腫、マントル細胞リンパ腫、多発性骨髄腫、およびB細胞急性リンパ芽球性白血病（ALL）と闘う特許の治療に承認されています。 その間。 多くのチェックポイント阻害剤が、肺がん、乳がん、その他のいくつかの悪性腫瘍の人々を助けています。 これらの治療法には、アテゾリズマブ（Tecentriq）、アベルマブ（Bavencio）、セミプリマブ（Libtayo）、ドスターリマブ（Jemperli）、デュルバルマブ（Imfinzi）、イピリムマブ（Yervoy）、ニボルマブ（Opdivo）、およびペンブロリズマブ（Keytruda）が含まれます。

しかし、一部の患者にとって、これらの治療法は、不正なT細胞の群れが癌だけでなく健康な組織を攻撃することを可能にする可能性があります。 一連のマウスと実験室での実験で、シンシナティチルドレンの研究チームは、このT細胞の不正行為に起因する炎症の原因を追跡し、それを防ぐ方法を示しています。

「エフェクターメモリーT細胞（TEM）が、自然免疫系の広範な炎症誘発性プログラムを動員するために使用する重要なシグナル伝達ノードを特定しました」とPasare氏は言います。 「サイトカイン毒性と自己免疫病理は、遺伝子編集または小分子化合物のいずれかを介してこれらのシグナルを破壊することにより、T細胞による炎症の複数のモデルで完全に救済できることがわかりました。」

治療なしでは、CAR-T療法によって引き起こされたようなサイトカインストームを経験するように誘導されたマウスの100％が80日以内に死亡しました。 しかし、活性化T細胞から発せられるシグナルを遮断する抗体で治療されたマウスのXNUMX％は、少なくともXNUMX日間生存しました。

ディスカバリーはCOVID-19には適用されません

SARS-CoV-2ウイルスによる重度の感染症の多くの人々もサイトカインストームに苦しんでいます。 しかし、ウイルス感染によって引き起こされる全身性炎症と、活性化T細胞によって引き起こされるこの「無菌」形態の暴走性炎症との間には決定的な違いがあります。

「ウイルスや細菌の感染反応に関与しないTEM細胞によって独自に誘導される遺伝子のクラスターを特定しました」とPasare氏は言います。 「これは、先天的な活性化のこれらXNUMXつのメカニズムの分岐進化を意味します。」

次のステップ

理論的には、マウスの研究で使用されているものと同様の抗体治療を、CAR-T療法を受ける前に癌患者に与えることができます。 しかし、そのようなアプローチが人間の臨床試験でテストするのに十分安全であるかどうかを決定するために、より多くの研究が必要です。

有望な形態の癌治療をより多くの人々が利用できるようにすることに加えて、この無菌炎症経路を制御することは、FOXP3遺伝子の突然変異によって引き起こされるIPEX症候群を含む4つの非常にまれな自己免疫疾患のXNUMXつで生まれた子供に役立つかもしれません。 CTLA-XNUMX遺伝子の機能不全に起因するCHAI病; LRBA遺伝子の突然変異によって引き起こされるLATIAE病。