変異幹細胞は発達の規則に逆らう

あなたがケーキを焼いていると想像してください、しかしあなたは塩を使い果たします。 材料が足りなくても、バッターはケーキバッターのように見えるので、オーブンに入れて指を交差させ、通常のケーキにかなり近いものになることを期待します。 代わりに、XNUMX時間後に戻って、完全に調理されたステーキを見つけます。

悪ふざけのように聞こえますが、この種の衝撃的な変化は、グラッドストーン研究所の科学者がたったXNUMXつの遺伝子を取り除いたときに、マウス幹細胞の皿に実際に起こったことです。心臓細胞になる運命にある幹細胞は、突然脳細胞の前駆細胞に似ていました。 科学者の偶然の観察は、幹細胞がどのように成体細胞に変わり、成熟するにつれて彼らのアイデンティティを維持するかについて彼らが知っていると彼らが思っていたことを覆している。

「これは、細胞が心臓または脳の細胞になるための経路に着手した後、細胞がどのようにコースを維持するかについての基本的な概念に本当に挑戦します」と、グラッドストーン心臓血管疾患研究所の所長であり、自然。

後戻りできない

胚性幹細胞は多能性であり、完全に形成された成人の体のあらゆる種類の細胞に分化または形質転換する能力があります。 しかし、幹細胞が成体細胞型を生み出すには多くのステップが必要です。 たとえば、心臓細胞になるまでの道のりで、胚性幹細胞は最初に、初期の胚に見られるXNUMXつの原始組織のXNUMXつである中胚葉に分化します。 さらに道を進むと、中胚葉細胞が分岐して骨、筋肉、血管、鼓動する心臓細胞を作ります。

細胞がこれらの経路のXNUMXつを分化し始めると、別の運命を選択するために向きを変えることはできないことは、一般的に広く受け入れられています。

「細胞の運命について話すほとんどすべての科学者は、ワディントンの風景の写真を使用しています。これは、さまざまなスキースロープが急な離れた谷に下るスキーリゾートによく似ています」と、ウィリアムH.ヤンガーチェアでもあるブルノーは言います。グラッドストーンで心臓血管研究の博士号を取得し、カリフォルニア大学サンフランシスコ校（UCSF）で小児科の教授を務めました。 「細胞が深い谷にある場合、それが完全に異なる谷に飛び越える方法はありません。」

XNUMX年前、Gladstoneの主任研究員である山中伸弥医学博士は、完全に分化した成体細胞を人工多能性幹細胞に再プログラムする方法を発見しました。 これは細胞に谷間をジャンプする能力を与えませんでしたが、それは分化の風景の頂上に戻るスキーリフトのように機能しました。

それ以来、他の研究者は、適切な化学的手がかりがあれば、隣接するスキートレイルの間の森を通るショートカットのように、「直接再プログラミング」と呼ばれるプロセスを通じて、一部の細胞を密接に関連するタイプに変換できることを発見しました。 しかし、これらのケースのいずれにおいても、細胞は劇的に異なる分化経路間を自発的にジャンプすることはできませんでした。 特に、中胚葉細胞は、脳細胞や腸細胞などの遠方のタイプの前駆細胞になることはできませんでした。

しかし、新しい研究で、ブルノーと彼の同僚は、驚いたことに、ブラフマーと呼ばれるタンパク質が欠落している場合、心臓細胞の前駆体が実際に脳細胞の前駆体に直接変換できることを示しています。

驚くべき観察

研究者たちは、心臓細胞の分化におけるタンパク質ブラフマーの役割を研究していました。なぜなら、それが心臓形成に関連する他の分子と一緒に働くことを2019年に発見したからです。

マウス胚性幹細胞の皿の中で、彼らはCRISPRゲノム編集アプローチを使用して遺伝子Brm（タンパク質ブラフマーを生成するもの）をオフにしました。 そして彼らは、細胞がもはや正常な心臓細胞前駆体に分化していないことに気づきました。

「分化の10日後、正常な細胞はリズミカルに鼓動しています。 それらは明らかに心臓細胞です」と、研究の筆頭著者であり、ブルノー研究所のスタッフ科学者であるスウェタンス・ホタ博士は述べています。 「しかし、梵天がなければ、不活性細胞の塊があっただけでした。 殴打はまったくありません。」

さらに分析した後、ブルノーのチームは、細胞が鼓動しなかった理由は、ブラフマーを取り除くと、心臓細胞に必要な遺伝子だけでなく、脳細胞に必要な活性化遺伝子もオフにしたためだと気づきました。 心臓の前駆細胞は今や脳の前駆細胞でした。

その後、研究者たちは分化のすべてのステップをたどり、予期せず、これらの細胞が多能性の状態に戻らないことを発見しました。 代わりに、細胞はこれまでに観察されたよりも幹細胞経路間ではるかに大きな飛躍を遂げました。

「私たちが見たのは、ワディントンの風景のある谷にあるセルが、適切な条件で、最初に山頂に戻ることなく、別の谷に飛び込むことができるということです」とブルノーは言います。

病気のためのレッスン

実験室の皿と胚全体の細胞の環境はかなり異なりますが、研究者の観察は細胞の健康と病気についての教訓を持っています。 遺伝子Brmの突然変異は、先天性心疾患および脳機能を伴う症候群に関連しています。 この遺伝子はいくつかの癌にも関与しています。

「ブラフマを取り除くと、中胚葉細胞（心臓細胞前駆体など）が皿の中で外胚葉細胞（脳細胞前駆体など）に変わる可能性がある場合、おそらく遺伝子Brmの変異が、一部の癌細胞に遺伝子プログラムを大幅に変更する能力を与えるものです。」ブルノーは言います。

発見は基礎研究レベルでも重要である、と彼は付け加えた。彼らは心不全などの病気の状況で細胞がどのようにその特徴を変えるか、そして例えば新しい心臓細胞を誘発することによって再生療法を開発するためにどのように変化するかを明らかにすることができる。

「私たちの研究はまた、差別化の道筋が私たちが思っていたよりもはるかに複雑で壊れやすいことを示しています」とブルノーは言います。 「分化の経路についてのより良い知識は、先天性心疾患やその他の欠陥を理解するのにも役立ちます。これは、分化の欠陥によって部分的に発生します。」